Houston, Texas und Tübingen, Deutschland, 2. Mai 2023 – Immatics N.V. (NASDAQ: IMTX, „Immatics“), ein Unternehmen, das sich auf die Entwicklung und Herstellung von T-Zell-basierten Immuntherapien für die Behandlung von Krebs fokussiert, gab heute ein klinisches Daten-Update zu seinem TCR-T-Zelltherapie-Ansatz ACTengine® IMA203 als Monotherapie bekannt. Das Update umfasst Daten von 11 Patienten mit wiederkehrenden und/oder schwer behandelbaren soliden Tumoren aus der laufenden Phase-1b-Dosisexpansionskohorte A. IMA203 TCR-T-Zellen richten sich gegen ein HLA-A*02-präsentiertes Peptid, das dem PRAME-Protein entstammt. PRAME ist eine Zielstruktur, die in einer Vielzahl solider Krebsarten exprimiert wird. 2022 hat Immatics für das IMA203-Progamm den klinischen Proof-of-Concept erbracht. Insgesamt erzielte IMA203 ein starkes und dauerhaftes objektives Ansprechen, mit einer bestätigten objektiven Ansprechrate (confirmed objective response rate, cORR) von 67% (6/9), unabhängig von der Tumorart. Darunter sind zwei bestätigte partielle Remissionen (confirmed partial responses, cPR), die mehr als 9 Monate nach Behandlung zum Ende des Beobachtungszeitraums (data cut-off) weiter andauerten, sowie drei weitere anhaltende partielle Remissionen. Die IMA203-Monotherapie ist weiterhin gut verträglich bei stark vorbehandelten Patienten, die mit Dosen von bis zu ca. 9 Milliarden CD8+ TCR-T-Zellen behandelt wurden. In Kohorte A wurde bisher weder ein hochgradiges Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) noch ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome, ICANS) beobachtet.

Die Daten werden von Dr. Martin Wermke, M.D., Professor am Universitätsklinikum Dresden und leitender Prüfarzt der ACTengine® IMA203 TCR-T-Zelltherapien-Studie, im Rahmen eines Webcasts präsentiert. Dieser findet heute, am 2. Mai 2023, um 14:30 Uhr MESZ (8:30 Uhr EDT) statt.

„Die Behandlung von Patienten mit soliden Krebserkrankungen, die alle verfügbaren Standardbehandlungsoptionen ausgeschöpft haben, stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. Diese Patienten weisen in der Regel ein schnelles Fortschreiten der Erkrankung mit einer sehr schlechten Prognose auf“, sagte Dr. Martin Wermke, M.D., leitender Prüfarzt der ACTengine® IMA203 TCR-T-Zelltherapie-Studie. „Es ist daher sehr ermutigend zu sehen, dass IMA203 in der Lage ist, eine dauerhafte, klinisch relevante Anti-Tumor-Aktivität bei einer Vielzahl von Patienten mit soliden Krebserkrankungen zu erzielen.“

„Der heutige Tag ist ein Meilenstein auf dem Weg, unsere ACTengine® IMA203-Monotherapie für Patienten mit soliden Tumoren bereitzustellen. Wir können erstmals klinische Daten über einen längeren Beobachtungszeitraum bekanntgeben, die eine starke und dauerhafte Anti-Tumor-Aktivität zeigen, bei manchen Patienten sogar noch mehr als 9 Monaten nach Behandlung“, kommentierte Dr. Cedrik Britten, M.D., Chief Medical Officer bei Immatics. „Zudem konnten wir zeigen, dass diese Anti-Tumor-Aktivität unabhängig von der Art des Tumors ist und ACTengine® IMA203 ein objektives Ansprechen bei sehr unterschiedlichen PRAME-Expressionsleveln erzielt hat. Diese Daten bestärken unsere Zuversicht in den Erfolg und das große Potenzial von PRAME als Zielstruktur und in unseren IMA203-Produktkandidaten. Wir werden weiter daran arbeiten und beabsichtigen, bis zum Ende des Jahres einen Plan zur schnellen Markteinführung für die ersten 1-2 Indikationen bekanntgeben zu können.“

Daten zur Verträglichkeit der IMA203 TCR-T-Monotherapie in der Phase-1b-Kohorte A: Behandlung mit IMA203 zeigt weiterhin eine gute Verträglichkeit bei Dosen von bis zu ca. 9x10⁹ TCR-T-Zellen.

• Bis zum Ende des Beobachtungszeitraums (data cut-off) am 4. April 2023 wurden 11 PRAME-positive Patienten mit IMA203 TCR-T-Zellen der Dosisstufe (dose level, DL) 4 oder DL5 behandelt, wobei der Mittelwert der verabreichten Gesamtdosis bei 3,67x10⁹ TCR-T-Zellen lag (Dosisspanne: 1,30-8,84x10⁹ TCR-T-Zellen).
• Basierend auf einer Datenanalyse von 6 Patienten in der explorativen höchsten DL5, wurde diese Dosisstufe vom Data and Safety Monitoring Board (DSMB) als sicher freigegeben, wodurch die aktualisierte vorläufig empfohlene Phase-2-Dosis (provisional recommended Phase 2 dose, RP2D) nun DL4 und DL5 umfasst. Die finale RP2D wird vor dem Beginn der Phase-2-Studie festgelegt.
• Die am häufigsten auftretenden therapiebedingten Nebenwirkungen (treatment-emergent adverse events, TEAEs) entsprachen den üblichen Erwartungen für Zelltherapien.
• Bei allen 11 Patienten trat, wie zu erwarten, eine Zytopenie (Grad 1-4) auf, ausgelöst durch die Lymphozytendepletion. Bei 10 Patienten (91%) trat ein gering bis mäßig ausgeprägtes (Grad 1-2) Zytokinfreisetzungssyndrom CRS auf: 5 dieser Patienten (45%) zeigten ein Grad 1 CRS und 5 Patienten (45%) zeigten ein Grad 2 CRS. Bei keinem der 11 Patienten trat ein hochgradiges (Grad 3 oder höher) CRS oder ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom ICANS auf. Es wurde keine dosisabhängige Zunahme von CRS in Patienten der Phase-1a und Phase-1b-Kohorte A beobachtet (n=38 mit IMA203 behandelte Patienten insgesamt).
• Seit der initialen Phase-1a-Dosiseskalation wurden keine weiteren Dosis-limitierenden Toxizitäten (dose limiting toxicities, DLT) in Kohorte A beobachtet.

Klinische Aktivität der IMA203 TCR-T-Monotherapie in der Phase-1b-Kohorte A: IMA203-Monotherapie zeigt bei vielen Patienten ein starkes objektives Ansprechen, das bei einigen auch mehr als 9 Monate nach Behandlung weiter anhält.

• Bis zum Ende des Beobachtungszeitraums am 4. April 2023 wurden 11 Patienten mit IMA203 TCR-T-Zellen behandelt und hatten mindestens eine Beurteilung des Tumoransprechens nach Behandlung.
• Ein objektives Ansprechen wurde bei Patienten mit verschiedenen soliden Krebserkrankungen nach Letztlinientherapie beobachtet, einschließlich kutanem Melanom, Eierstockkrebs, uvealem Melanom, Kopf- und Halskrebs sowie Synovialsarkom.
• Alle Patienten waren stark vortherapiert – mit im Mittel ~4 vorherigen, systemischen Behandlungen; alle bereits verfügbaren Standardbehandlungsmöglichkeiten waren ausgeschöpft worden.
• Alle Patienten mit kutanem Melanom sprachen nicht mehr auf eine vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie an (checkpoint inhibitor-refractory); alle Patientinnen mit Eierstockkrebs zeigten eine Platin-Resistenz.
• Nach circa 6 Wochen wurde eine initiale objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) von 64% (7/11) beobachtet (partielle Remission (partial responses, PR) gemäß RECIST 1.1).
• Nach circa 3 Monaten wurde eine bestätigte ORR (confirmed objective response rate, cORR) von 67% (6/9) beobachtet; das anfängliche Ansprechen nach 6 Wochen wurde bei allen 6 Patienten mit verfügbarem 3-Monats-Scan bestätigt.
• Die mediane Dauer des Ansprechens² (min. 1,3+ Monate; max. 8,8+ Monate) wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit³ von 8,5 Monaten noch nicht erreicht.
• Zum Ende des Beobachtungszeitraums hielt das Ansprechen bei 5 von 7 Patienten weiter an:
  • 2 bestätigte PRs (kutanes & uveales Melanom) anhaltend bei mehr 9 als Monaten
  • 1 bestätigte PR (kutanes Melanom) anhaltend bei mehr als 6 Monaten
  • 1 bestätigte PR (Eierstockkrebs) anhaltend bei circa Monat 3
  • 1 PR (Synovialsarkom) anhaltend bei mehr als 6 Wochen
• Objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Tumorart bei Patienten mit jeglichen PRAME-Expressionsleveln oberhalb des Massensprektrometrie-basierten RNA-Schwellenwerts von Immatics beobachtet, einschließlich Expressionsleveln, die auf oder knapp oberhalb des Schwellenwertes lagen.
• IMA203-T-Zellen wurden in allen auswertbaren Tumorgeweben nachgewiesen und der Grad der Tumorinfiltration stand im Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen.

¹ Patientin A-DL5-04 mit Eierstockkrebs hat irrtümlich eine Dosis Nivolumab erhalten und ist Teil der Intent-to-treat-Population (hier dargestellt), aber nicht der Per-Protocol-Population; NET: Neuroendokriner Tumor; PD: Fortschreiten der Krankheit (progressive disease, PD); SD: Stabilisierung der Erkrankung (stable disease, SD); PR: Partielle Remission (partial response, PR); cPR: Bestätigte partielle Remission (confirmed partial response, cPR); BL: Ausgangswert (baseline, BL); BOR: Bestes Gesamtansprechen (Best overall response, BOR).

Herstellung von IMA203 TCR-T Zellen

• Der firmeneigene Herstellungsprozess von Immatics weist eine Produktionszeit von 7 Tagen auf (+ 7-tägige beschleunigte Freigabetestung), mit einer Erfolgsquote von 94 % zum Erreichen der vorläufigen RP2D.
• Herstellungsverbesserungen (einschließlich Monozytendepletion) und höhere Zelldosen, die für den Phase-1b-Teil der Studie eingeführt wurden, führten zu deutlich höheren Konzentrationen von IMA203-T-Zellen im Blut von Patienten der Phase-1b-Kohorte A im Vergleich zu Patienten der Phase-1a-Dosiseskalation.
• Immatics baut derzeit eine hochmoderne Produktionsstätte, die für die Herstellung von ACTengine® IMA203 TCR-T-Produkten und anderer Zelltherapie-Produktkandidaten für zulassungsrelevante Studien sowie für die initiale kommerzielle Vermarktung vorgesehen ist. Das mit Blick auf Flexibilität und Kosteneffizienz errichtete Gebäude kann modular erweitert werden, um zukünftige Produktionsanforderungen zu decken. Die Produktionsstätte wird voraussichtlich im Jahr 2024 in Betrieb gehen.

Entwicklungsstrategie zur Realisierung von PRAME als Multi-Tumor-Zielstruktur

Immatics ist der Ansicht, dass die heute vorgestellten Ergebnisse PRAME als eines der vielversprechendsten Zielmoleküle für TCR-basierte Therapien bei soliden Tumoren weiter bestätigen. Die IMA203-Entwicklungsstrategie von Immatics basiert auf zwei Säulen, die zunächst auf eine (1) schnelle Markteinführung sowie später auf eine (2) breit aufgestellte Entwicklung ausgerichtet sind.

Das erste Ziel besteht darin, die PRAME TCR-T-Zelltherapie bei 1-2 soliden Krebsarten als Letztlinientherapie so schnell wie möglich zu etablieren, wobei der Schwerpunkt auf Indikationen mit einer PRAME-Prävalenz von über 80% liegt, für die ein klinischer Proof-of-Concept nachgewiesen wurde, wie z. B. das kutane Melanom (möglicherweise in Kombination mit dem uvealen Melanom) und/oder Eierstockkrebs. Der Bau der Produktionsstätte unterstützt Immatics‘ Vorhaben, die Markteinführung zu beschleunigen. Immatics plant, im ersten Halbjahr 2024 eine erste Phase-2-Studie zu starten, die als zulassungsrelevante Studie konzipiert sein soll.

In einem zweiten Schritt plant Immatics, die Entwicklung auch auf andere Krebsarten auszuweiten, wie z. B. Gebärmutter-, Lungen-, Brust-, Kopf- und Halskrebs sowie andere Tumorarten mit einer großen Patientenpopulation.

Ein Update zu allen drei Phase-1b-Kohorten von IMA203 und dem klinischen Entwicklungsweg für die PRAME TCR-T-Monotherapie in Richtung zulassungsrelevanter Studien und möglicher Vermarktung ist für das vierte Quartal 2023 geplant.

Zusätzlich zu dem ACTengine® TCR-T-Zelltherapie-Programm adressiert Immatics PRAME-positive Krebsarten mit einer zweiten therapeutischen Modalität, den bispezifischen TCR-Molekülen (TCER®), um das volle Potenzial von PRAME als Multi-Tumor-Zielstruktur auszuschöpfen. Immatics‘ TCER® IMA402-Programm ist ein bispezifisches TCR-Molekül der nächsten Generation mit verlängerter Halbwertszeit, für welches das Unternehmen am 14. April 2023 einen Antrag zur Durchführung einer Phase-1/2-Studie (clinical trial application, CTA) bei dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) eingereicht hat. Der Studienbeginn ist für das zweite Halbjahr 2023 geplant, wobei ein erstes klinisches Daten-Update im Jahr 2024 erwartet wird.

Die beiden therapeutischen Ansätze, ACTengine® und TCER®, unterscheiden sich in ihrem Wirkmechanismus und haben beide das Potenzial, innovative Behandlungsoptionen für eine Vielzahl von Krebspatienten mit unterschiedlichen medizinischen Bedürfnissen darzustellen. Um das volle Potenzial von PRAME als Multi-Tumor-Zielstruktur auszuschöpfen, wird Immatics fortlaufend evaluieren, welche der therapeutischen Modalitäten des Unternehmens (ACTengine® vs. TCER® oder beide) für die Behandlung einer bestimmten Krebsart am besten geeignet ist.

Immatics Live-Webcast
Um einen Überblick über die klinischen Daten zu geben, wird Immatics heute, am 2. Mai 2023 um 8:30 Uhr EDT/ 14:30 Uhr MESZ eine Telefonkonferenz abhalten. Der Webcast und die Präsentation können direkt über diesen Link aufgerufen werden. Teilnehmer können die Präsentation und den Webcast auch auf der Immatics-Website im Investoren-Bereich unter „Präsentationen“ auf www.investors.immatics.com/events-presentations abrufen. Eine Aufzeichnung des Webcast wird im Anschluss an die Telefonkonferenz verfügbar sein und auf der Immatics Website für mindestens 90 Tage zur Verfügung stehen.

Über IMA203 und die PRAME-Zielstruktur
ACTengine®-IMA203-T-Zellen richten sich gegen ein HLA-A*02-präsentiertes Peptid, das dem PRAME-Protein (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma) entstammt und in einer Vielzahl verschiedener solider Tumore vorkommt. Diese Bandbreite unterstreicht das Potenzial des Programms, eine breite Patientenpopulation erreichen zu können. Immatics‘ PRAME-Peptid weist eine hohe Peptiddichte pro Tumorzelle auf und wird im Tumorgewebe homogen und spezifisch exprimiert. Das Peptid wurde durch Immatics‘ Massenspektrometrie-basierte Target-Discovery-Plattform XPRESIDENT® identifiziert und charakterisiert. Mit Hilfe der firmeneigenen TCR-Discovery- und Entwicklungsplattform XCEPTOR® hat Immatics einen hochspezifischen T-Zell-Rezeptor (TCR) gegen dieses Peptid generiert, der für den TCR-basierten Zelltherapieansatz ACTengine® IMA203 eingesetzt wird.

ACTengine® IMA203 TCR-T wird derzeit in drei laufenden Phase-1b-Dosisexpansionskohorten bei Patienten als Letztlinientherapie untersucht: Kohorte A IMA203 TCR-T-Monotherapie, Kohorte B IMA203 in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor; diese Kohorte ist auf die Gewinnung von Daten zur Sicherheit für eine mögliche weitere Untersuchung eines Kombinationsansatzes als Erstlinientherapie ausgerichtet, und Kohorte C IMA203CD8 TCR-T-Monotherapie, bei der zusätzlich ein firmeneigener CD8αβ-Korezeptor in IMA203 T-Zellen eingebracht wird. IMA203CD8 wird derzeit in DL4a untersucht (bis zu 0,8x10⁹ transduzierte TCR-T-Zellen pro m² Körperoberfläche).

Über Immatics’ ACTengine®-Programme
ACTengine® ist ein personalisierter Ansatz für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die eigenen T-Zellen des Patienten werden gentechnisch so verändert, dass sie einen neuartigen, firmeneigenen TCR exprimieren, der gegen ein bestimmtes Peptid gerichtet ist. Die so veränderten T-Zellen werden dem Patienten anschließend verabreicht, um den Tumor zu bekämpfen. Dieser Ansatz nennt sich auch TCR-T. Alle ACTengine®-Produktkandidaten können durch Immatics‘ firmeneigenen Herstellungsprozess produziert werden. Dieser Prozess ist darauf ausgelegt, ein optimales Engraftment sowie eine gute Persistenz der T-Zellen in vivo zu ermöglichen.

Die ACTengine®-T-Zell-Produkte werden im Evelyn H. Griffin Stem Cell Therapeutics Research Laboratory in Zusammenarbeit mit der UTHealth hergestellt. Die ACTengine®-Programme werden vom Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) mitfinanziert.